氯氮平（第二代抗精神病药）

简介

氯氮平其常见不良反应包括中枢神经系统反应如嗜睡、镇静等，心血管反应如心动过速、低血压和晕厥等，自主神经系统反应如过度活动、流涎和其他反应等，罕见的不良反应有粒细胞减少症或缺乏症和癫痫。禁用于对氯氮平过敏、中枢神经处于明显抑制状态和骨髓增生障碍的患者等。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）警告氯氮平引起的便秘可能罕见地发展为严重的肠道并发症。

氯氮平剂型为片剂和注射液，片剂已纳入医保，其中氯氮平片和氯氮平分散片为医保甲类，氯氮平口腔崩解片为医药乙类，注射液未纳入医保。2023年7月，该药物已经列入世界卫生组织出版的《WHO Model List of Essential Medicines-23rd list,2023》。

医学用途

适应证

治疗难治性急、慢性精神分裂症其中以紧张型及妄想型疗效较显著。

治疗躁狂症。

治疗以兴奋躁动为主要症状的其他精神病。

用法与用量

口服

成人开始一次25mg，一日1~2次，然后每日增加25~50mg。如耐受良好，在开始治疗的2周末将一日总量增至300~450mg。

世界卫生组织WHO出版的《WHO Model List of Essential Medicines - 23rd list,2023》（世卫组织基本药物示范清单-第23份清单，2023年）中建议氯氮平的口服剂量为25-200mg。

注射

急用时可肌内注射50~100mg，2次/日。

剂型与规格

片剂：25mg；50mg。

注射液：25mg/2ml；50mg/2ml。

药理机制

氯氮平对多种受体如多巴胺D₁、D₂、D₄、5-HT₂、M、α、H等有较高亲和力；氯氮平对多巴胺D₄受体的亲和力高于5-HT₂、多巴胺D₂和D₁受体，与其抗精神病作用强而锥体外系反应少有关。由于氯氮平不与结节漏斗多巴胺系统结合，故甚少或不影响血清催乳素的含量。故氯氮平的抗精神病作用和镇静作用相对最强，几乎没有锥体外系反应和催乳素水平升高，但可出现血液和心脏毒性。可诱发抽搐、影响糖和脂代谢以及致体重增加。

药代动力学

口服吸收迅速、完全，有首关代谢，达峰时间为2.5（1~6）小时，生物利用度（F）为50%。血浆蛋白结合率高达95%，可进人乳汁。几乎完全在肝脏代谢，主要经CYP1A2催化，生成N-去甲基化及N-氧化代谢产物。代谢产物及极微量原形药物由尿及类便排出体外。血浆浓度的个体差异大。血药浓度达稳态时，半衰期（t_1/2）平均为12小时。

风险与禁忌

不良反应

1.常见不良反应

中枢神经系统反应，如嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛和震颤等；心血管反应，如心动过速、低血压和晕厥等；自主神经系统反应，如过度活动、流涎、出汗、口干和视觉障碍等；胃肠反应，如便秘、恶心、腹胀、腹痛等；其他反应，如发热、体重增加等。随着继续治疗或减小剂量，嗜睡、镇静、流涎（尤其在睡觉时流涎）的主诉可能会减少。

2.少见不良反应

不安与易激惹，精神错乱，视物模糊，血压升高，严重连续的头痛，强迫症状。这些反应都与剂量有关。

3.罕见不良反应

偶见抽搐、皮疹。粒细胞减少症或缺乏症，伴随畏寒、高热、咽部疼痛与溃疡，发生时有的病情凶险，甚至可以致死。此外，尚有白细胞缺乏症和血小板减少、嗜酸粒细胞增多症的报道。锥体外系反应罕见。已有胸腔及心包积液和胰腺炎的报道。

4.对心血管影响有心动过速、低血压或直立性低血压晕厥。

5.体温升高，以治疗的前3周多见，有自行调节倾向，可并发白细胞升高或降低，如同时产生肌强直和自主神经并发症时，须排除神经阻滞药恶性综合征。

药物过量

使用过量时易发生心律失常、谵妄或呼吸抑制，可引起癫痫发作。

处理方法：建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

药物相互作用

1.与乙醇或其他中枢神经抑制药合用，可显著加重中枢抑制作用。

2.可增强其他具有抗胆碱作用药物的抗胆碱作用。

3.与苯妥英钠、卡马西平、氯霉素、青霉胺和抗肿瘤药等合用，可增加骨髓抑制的风险。

4.与碳酸锂合用，可增加产生惊厥、神经阻滞药恶性综合征、精神错乱及肌张力障碍的危险。

5.、奥美拉唑等CYP1A2诱导药可加快氯氮平的代谢，降低其血药浓度；氟伏沙明、环丙沙星和酮康唑等CYP1A2抑制药可减慢氯氮平的代谢，升高其血药浓度。

6.吸烟可诱导CYP1A2活性，突然戒烟者氯氮平的血药浓度可升高，可增加出现不良反应的风险。

7.禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。

特殊人群用药

1.妊娠期用药安全性分级为B，哺乳期妇女禁用，妊娠期妇女慎用。

2.儿童用药的安全性和有效性尚不确定。

3.老年患者可能对该药的抗胆碱作用特别敏感，易发生尿猪留、便秘等。

禁忌

1.对氯氮平过敏者禁用。

2.中枢神经处于明显抑制状态的患者禁用。

3.曾有骨髓抑制或血细胞异常疾病史者禁用。

4.昏迷、酒精中毒性谕安、药物中毒、中毒性精神病、严重肝肾疾病患者禁用。

5.闭角型青光眼和前列腺增生患者禁用。

6.严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用。

7.骨髓增生障碍的患者禁用。

8.未得到有效控制的癫痫患者禁用。

9.麻痹性肠梗阻患者禁用。

10.曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用。

11.与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。

注意事项

1.心血管疾病患者慎用。

2.有癫痫史的患者慎用。

3.有痉挛性疾病或病史者患者慎用。

4.使用剂量必须高度个体化，由小剂量逐渐调整用量，一日用量应分次服用。特别是对营养不良或伴有心血管或肝、肾疾患者，应以小剂量开始，然后缓慢增加剂量。

5.开始治疗之前与治疗后的每一周应进行血常规检查。如遇白细胞总数低于3500/mm时不应开始或继续进行治疗，已开始治疗者应停药观察，每周至少测查白细胞2次；白细胞计数低于3000/mm应及时中止治疗，以后根据白细胞与粒细胞的变化而决定是否恢复治疗。

6.通常不将氯氮平作为首选药物，而在使用了两种其他抗精神病药充分治疗无效时，或不能耐受其他药物治疗时，才予以选用。

7.突然停药易致撤药反应，其主要表现有意识模糊、幻觉、幻视、冲动、攻击性行为、头晕、失眠、恶心、多汗、不安、焦虑和紧张，故应逐渐减量和停药。

8.氯氮平对情感淡漠、思维障碍的患者疗效不佳。

风险提示

2015年10月22日中国药监总局发布《药品不良反应信息通报（第68期）关注非典型抗精神病药的严重不良反应》提醒患者关注非典型抗精神病药的严重不良反应，如白细胞减少/粒细胞缺乏症、糖脂代谢异常和伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡率增高风险，建议患者遵循处方医生的建议，按照要求使用非典型抗精神病药。

2020年1月28日美国食品药品管理局（FDA）发布消息称精神分裂症药物氯氮平引起的便秘可能罕见地发展为严重的肠道并发症；如果便秘没有得到及时的诊断和治疗，可能会导致住院治疗甚至死亡；FDA建议医务人员在给病人使用氯氮平之前评估肠道功能、避免将氯氮平与其他抗胆碱能药物合用，并提醒患者便秘的重大风险和危及生命的肠道问题。

历史

1958年，瑞士制药公司Wander AG（后于1967年由瑞士山德士SANDOZ公司收购）合成了一组基于抗抑郁药丙咪嗪的化学结构的三环化合物，其中一种被命名为“氯氮平”。

1962年，氯氮平试用于临床后，传统观念认为抗精神病药必定要有锥体外系反应，由此众多精神科医师认为氯氮平是一种“非真正”的抗精神病药；1971年，在墨西哥召开第5届世界精神病会议时，Hippius和Still提出氯氮平应归入抗精神病药，但当时支持这一观点的人甚微；直到1970年代中期，Kline、Shopsin与Augst等在慕尼黑召集精神病学家进行正式讨论，改变了精神药物结构与链体外系反应之间存在必然联系的传统观念。从此，氯氮平渐被人们接受。

1974年，芬兰报道氯氮平引起粒细胞缺乏症8人死亡的消息使许多国家对氯氮平临床应用受到严格限制。

1976年，中国上海精神病防治院试用瑞士山德士SANDOZ公司生产的氯氮平（商品名Leponex），系统观察并随访了精神病患者的治疗效果，发现氯氮平对控制兴奋亲乱、睡眠障碍、各种安想幻觉及思维障碍等症状有明显疗效。1978年，上海第19药厂正式生产氯氮平，并在上海、南京等地临床试用。

1977年山德士SANDOZ公司组织研究者调查显示，服用氯氮平死亡病例的原因均与患者粒细胞减少后的继发感染有关；1982年山德士SANDOZ公司重新启动氯氮平的研究。

1989年美国食品药品监督管理局FDA正式批准氯氮平治疗难治性精神分裂症，并于1990年批准氯氮平上市。

2013年《柳叶刀》发表Meta分析，共纳入了43039例患者，结果表明氯氮平优于其他14种抗精神病药物（如奥氮平、利培酮、氯丙嗪等）。

2015年美国食品药品监督管理局FDA开始推行REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，风险评估与减轻策略）计划，创建一个可监测全美接受氯氮平治疗患者的系统，并对处方及监测指南做出了重要修订。

专利

瑞士制药公司Wander AG于1958年在德国申请氯氮平专利，1978年专利到期。

1989年HERITAGE LIFE SCIENCES BARBADOS公司（遗产生命科学巴巴多斯公司）于美国申请了氯氮平专利（商品名CLOZARIL，药品注册申请号019758），于2009年到期。

其他相关研究

氯氮平可用于治疗迟发性运动障碍，口服氯氮平100~150mg/d轻至中度改善，停药后仍可见缓解。

化学信息与安全信息

化学信息

结构式：

注释

在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女的对照组中不能肯定其副反应(并在中晚期妊娠亦无危险的证据)。